“El dominio electrónico” en el Anteproyecto de Ley del Código Mercantil

Lo que pudo ser una novedad del ALMC se ha quedado en su Exposición de Motivos, que únicamente hace una referencia a lo que denomina «dominio electrónico de la sociedad». El presente trabajo, pretende esbozar la necesidad de incorporar la regulación del nombre de dominio no únicamente como identificador de las sociedades de capital sino también como atributo de la personalidad de las personas jurídicas en Internet y bien jurídico digital

E-risk en el siglo XXI: la usurpación de nombres de dominio como riesgo asegurable

Actas de: I Congreso sobre las Nuevas Tecnologías y sus Repercusiones en el Seguro: Internet, Biotecnología y Nanotecnología, abril 2010, Madrid.El aumento considerable de disputas entre los titulares de nombres de dominio y los titulares marcarios no hace sino poner sobre la mesa la continua vulneración que estos nuevos signos distintivos lleva, con cierta frecuencia, sobre las marcas registradas. Este ingente número de resoluciones a favor de la cesión de estos a los titulares marcarios pone de manifiesto la necesidad de un estudio sobre el posible aseguramiento que este tipo de riesgos podría necesitar. Los costes en defensa jurídica a los que las empresas se someten para la protección de su propiedad industrial, así como el posible deterioro de su imagen y reputación corporativa, hace posible plantearnos la posibilidad de un adecuado seguro de propiedad industrial cuya cobertura no deje de lado estas dos necesidades. Un análisis económico y actuarial será necesario para determinar el grado de compensación que para unos, los asegurados, como para otros, las aseguradoras, puede tener esta tipología de seguros. Estas páginas tienen, tan sólo, la intención de poner de manifiesto la necesidad de un estudio detallado de esta cuestión

Trademarks Under the North American Free Trade Agreement (NAFTA) With References to the New Trademark Law of Spain, Effective July 31, 2002, and the Current Mexican Law

A trademark is any distinctive sign indicating that certain products or services have been manufactured or rendered by a specific person or company. This concept is currently recognized worldwide; however, the origin of trademarks dates back to antiquity when artisans placed their signatures or “marks” on their products containing an artistic or utilitarian element. Through time, these marks have evolved to such an extent that today, a reliable and efficient system for their registration and protection has been established. Besides protecting owners of trademarks, this system also helps consumers identify and purchase goods or services, which, because of the essence and quality of their “unique” trademarks, meet their needs. These observations in Part one serve as an introduction to this article consisting of six parts. Part two provides a brief explanation of the North American Free Trade Agreement (NAFTA), and Part three involves the study of trademarks under chapter XVII of the Agreement. It is important to mention that the entire study of all definitions and norms that this part contains are based exclusively on the trademark doctrine of Spain. Attempting to explain trademarks under NAFTA, excellent Spanish commentators are cited through their works. Part four explains how NAFTA’s trademark regulations were applied to the Mexican legal system, which allows us to observe the practical implementation of this important Agreement within the legal system of one of the participating member states. It is noteworthy to mention that through international agreements like NAFTA, one can witness the convergence of two countries with distinct legal traditions, such as Mexico and the Unites States, and in large part Canada, and the unification of the asymmetry that exists between the three countries. The Agreement’s effect on Trade Related Aspects of Intellectual Property Rights (TRIPS) within the Mexican trademark legislation before NAFTA was signed is explained, as is the worldwide impact of the Agreement. Part five discusses the introduction of Mexico into the international trademark arena. The international treaties that Mexico has entered into in trademark matters, as well as those that are still pending, are also set forth. Finally, in Part six, references are made to the new Trademarks Law of Spain of December 7, 2001, through the provisions of NAFTA, and observations are made on selected definitions and comparable norms under current Mexican legislation

TimeSeq: sequences with normalized time information for Seq2Seq translation task

During last years, researchers have focused on developing Deep Learning models to translate natural language questions to SQL structured queries, what is known as the "text-to-sql" translation task. By 2020, DL models have reached outstanding results in WikiSQL and Spider challenges. However, there are still some challenges they have not addressed. Time normalization and small size of training samples stand out among these challenges. Nowadays, state-of-the-art models for text-to-sql task are not able to deal with common questions like, "what were the average sales for last three Christmas?" or "how much did I sell in every weekend of the last quarter of previous year?". On the other hand, models are trained with relatively small number of samples compared to the number of parameters in the deep learning models and collecting more questions and annotate the dataset is not easy. For these reasons, we propose TimeSeq, a new standard for annotating temporal information as normalized token sequences (time sequences), which can take advantage of DL models that perform seq-to-seq translation for automatically normalizing relative time information contained in common questions about business databases. Currently this standard applies to the context of questions made about the content of a transactional database; but could grow to other domains. We demonstrated with our experiments that deep learning models can learn to summarize the temporal information contained in a natural language question into a time sequence. We developed a process for data augmentation to increase the examples of pairs of questions and time sequences, based in the substitution of paraphrases corresponding to 3 ontologies we integrated: (1) Ontology of Paraphrases for Temporal Expressions, (2) Ontology of Paraphrases for General Business Database Querying, and (3) Ontology of Paraphrases for Specific Industry Domain, and an algorithm to perform the data augmentation, by creating new pairs of questions and time sequences without affecting the fidelity of the temporal information, as result of controlled combinations of paraphrases substituted at original pairs and at the new pairs generated. Our experiments also demonstrate the usefulness of paraphrases substitution for providing data to train models in the translation from questions to time sequences, that can generalize part of the learning to unseen datasets (0.65 accuracy in validation and test sets vs. 0.48 accuracy when training without data augmentation). However, training variability is not enough to represent the whole variability of unseen data, i.e., the models generalize what they can with the variability present in the data they were trained. Although our data augmentation method based in paraphrases substitution still needs to improve, it provides a relevant contribution for developing new data augmentation methods that enable the use of DL models in cases where the number of examples is too few for training

Medieval multilingualism in Poland:Creating a corpus of Greater Poland court oaths (ROThA)

In this paper we introduce the research plan for the preparation of a searchable electronic repository of the earliest extant legal oaths from medieval Poland drawing on the expertise in historical corpus-building developed for the history of English. The oaths survive in the overwhelmingly Latin land books from the period between 1386 and 1446 for six localities Greater Poland, in which the land courts operated: Poznań, Kościan, Pyzdry, Gniezno, Konin and Kalisz. A diplomatic edition of the oaths was published in five volumes by Polish historical linguists (Kowalewicz & Kuraszkiewicz 1959–1966). The edition is the only comprehensive resource of considerable scope (over 6300 oaths from the years 1386–1446) for the study of the earliest attestations of the Polish language beyond glosses. Recognising some limitations, but most of all its unparalleled coverage of the coexistence of Latin and the vernacular, the ROThA project embarks on transforming the edition into an open up-to-date digital resource. We thus aim to facilitate research into the history of Polish and Latin as well as of the legal system and the related social and linguistic issues of the period

Efeito do priming de marca sobre a propensão ao risco financeiro do consumidor

Com base na perspectiva teórica do priming de marca, neste estudo, se propõe que marcas associadas à personalidade de audácia podem influenciar os consumidores a tomarem decisões mais arriscadas em situações subsequentes. Dois experimentos, realizados no contexto de marcas esportivas, mostram que os indivíduos expostos a marcas com alta (vs. baixa) audácia demonstraram maior propensão ao risco em decisões financeiras. Esses estudos também mostram que esse efeito é moderado pela experiência do indivíduo com o mercado financeiro. Essa moderação sugere que houve a ativação de uma meta por meio do priming da marca e que não houve apenas uma ativação semântica. Essa pesquisa apresenta alguns caminhos sobre como os consumidores lidam com o priming de marca e seus efeitos sobre as escolhas. Sob a ótica gerencial, os resultados podem ajudar os gestores a entender os efeitos prováveis do priming de marca sobre o comportamento e assim prever a probabilidade de maior aversão ou propensão ao riscoTaking the perspective of brand priming theory, this study proposes that brands associated with an audacious personality trait may influence consumers to be take more risks in making subsequent decisions. Two experiments, run in sport brands contexts, showed that individuals exposed to brands with high (vs. low) audacity traits demonstrated a higher rate of risk taking in financial decisions. The studies also showed that this effect is moderated by individuals’ experience with the financial market. This moderation suggests that there was an activation of a goal not just semantic activation, but through the brand priming. This research provides insights into how today’s consumers deal with brand priming effects in risky choice settings. From a managerial perspective, it can help managers to understand the likely effects of brand priming on behavior and better predict the probability of risk aversion or risk seeking outcomesCon base en la perspectiva teórica del priming de marca, en este estudio se sugiere que las marcas asociadas con la personalidad osada o audaz pueden influir en la conducta del consumidor y llevarlo a tomar decisiones más arriesgadas en situaciones posteriores. Dos experimentos, llevados a cabo en el contexto de marcas deportivas, muestran que los individuos expuestos a marcas con alta (vs. baja) osadía demostraron mayor propensión al riesgo en las decisiones financieras. Los estudios también muestran que tal efecto es moderado por la experiencia del individuo con el mercado financiero. Esa moderación sugiere que hubo la activación de una meta por medio del priming de la marca y no solo una activación semántica. Este estudio indica algunos caminos para entender cómo los consumidores se relacionan con el priming de marca y su efecto en las elecciones. Desde la perspectiva de la gestión, los resultados pueden ayudar a los gerentes en la comprensión de los efectos probables del priming de marca en el comportamiento y, así, podrán predecir la probabilidad de una mayor aversión o propensión al riesg

Conflitos entre Marcas e Nome de Dominio

It is discussed in this article, the numerous conflicts between trademarks and domain name. This time the mark is a sign applied to products or services of one person, serving to distinguish them from their competitors. However, the domain name is like an Internet address, it indicates a source .. The domain name or domal name, is represented by a series of words, for greater storage. " In this sense, this paper analyzes and concludes that the reproduction of a trademark in the domain name must be curbed, since it entails a risk of confusion in the consumer's eyes.Discute-se no presente artigo, os inúmeros conflitos entre marcas e nome de domínio. Desta feita a marca é um signo aplicado aos produtos ou serviços de uma pessoa, servindo distingui-los de seus concorrentes. Entretanto o nome de domínio é como um endereço na internet, ele indica uma fonte. O nome de domínio ou domais name, é representado por uma série de palavras, para uma maior memorização”. Neste sentido o presente trabalho analisa e conclui que a reprodução de uma marca em nome de domínio deve ser coibida, desde que acarrete risco de confusão aos olhos do consumidor

Clinical drug development in Parkinson’s disease : descriptive and exploratory analysis of success and failure pathways

Tese de mestrado, Neurociências, Universidade de Lisboa, Faculdade de Medicina, 2021INTRODUÇÃO: A marca patológica da Doença de Parkinson (DP) é a perda de neurónios dopaminérgicos, predominantemente nos gânglios de base, e a agregação de proteínas dos corpos de Lewys (LBs) nas células nervosas restantes. O início do desenvolvimento clínico de fármacos na DP começou com uma formulação oral de levodopa em 1967. Desde então, os ensaios clínicos foram essenciais para entender quão seguros são os tratamentos e para trazer novos compostos ao mercado com efeito terapêutico comprovado. Biofarmacêuticas em todo o mundo desenvolvem tratamentos inovadores para cobrir necessidades médicas ainda não exploradas. Contudo, e embora os numerosos avanços no desenvolvimento de fármacos nos últimos 20 anos, ensaios clínicos ainda não produziram um número significativo de medicamentos novos e seguros na DP. Efetivamente, menos de 10% dos medicamentos testados foram aprovados pelas agências reguladoras. É então importante identificar fatores que contribuam para uma trajetória de licenciamento de sucesso. Nas últimas décadas tem sido feito um esforço rigoroso em várias áreas como a genética, bioquímica, epigenética, ómica, clínica e imagem para definir marcadores fiáveis para melhorar a qualidade dos ensaios clínicos. Será que marcadores farmacológicos podem melhorar as abordagens para restaurar a dopamina no núcleo estriado de forma direcionada ou para prevenir a neurodegeneração e progressão da DP? OBJETIVOS: O principal objetivo desta tese é a descrição dos programas de desenvolvimento terapêutico na DP e a avaliação crítica das causas de atrito dos compostos nas fases distintas do desenvolvimento do fármaco, i.e., desde a fase 1 até à fase 4 dos estudos da DP. Quais as razões para o insucesso no desenvolvimento de fármacos na DP ser elevado? Quais as razões do decréscimo do número de compostos licenciados nas últimas duas décadas? O insucesso no desenvolvimento de drogas é observado em todas as fases de desenvolvimento, incluindo nas fases tardias? Estará o insucesso relacionado com ensaios iniciais não informativos? Para responder a estas questões, o propósito desta tese centra-se em identificar as razões de sucesso no desenvolvimento de fármacos na DP. MÉTODOS: Esta tese investigou 1304 ensaios clínicos na DP. A metodologia compreendeu uma revisão de literatura, o desenho de parâmetros de seleção de ensaios, uma extração de dados, uma análise de dados, a criação do PDCard Database e a análise estatística. Para esse efeito, foram utilizadas informações de ensaios clínicos relativos à doença de Parkinson que estavam registadas em 3 plataformas: clinicaltrials.gov, World Health Organization (WHO) International Clinical Trials Search Portal (ICTRP) e Australian New Zealand Clinical Trials Registry (ANZCTR). Uma base de dados incorporada, chamada PDCard Database, foi obtida usando os critérios de extração e análise de dados, totalizando uma soma de 613 estudos de intervenção em G20 – Doença de Parkinson. Em seguida, foi realizada uma análise exploratória das vias de sucesso e insucesso, e foram calculadas as respetivas taxas para cada fase experimental. RESULTADOS: Os programas de desenvolvimento de medicamentos para a DP entre o ano 2000 e agosto de 2019 foram analisados e os dados publicados no banco de dados PDCard. Ao analisar o banco de dados, verifica-se que há uma alta frequência de insucesso no desenvolvimento de fármacos, bem como uma diminuição no número de compostos licenciados para DP nas últimas duas décadas. Para estudar essa tendência, as vias de sucesso e insucesso dos 613 ensaios clínicos e dos 187 compostos testados, totalizando 77496 participantes, são exploradas. As 50 variáveis foram (i) categorizadas, (ii) sistematizadas e (iii) organizadas, com base nas diretrizes do SPIRIT. Cada uma das variáveis foi adicionada manualmente e extraída da publicação original do ensaio clínico ou dos bancos de dados clinictrials.gov, WHO ICTRP e ANZCTR. Objetivamente, o banco de dados inclui 115 ensaios clínicos na fase 1, 23 ensaios clínicos na fase 1|2, 194 ensaios clínicos na fase 2, 19 ensaios clínicos na fase 2|3, 172 ensaios clínicos na fase 3 e 90 ensaios clínicos na fase 4. 42,90% eram estudos multicêntricos, enquanto apenas 13,38% são monocentrados. 74,55% dos estudos foram randomizados e 9,79% são estudos não randomizados. 67,86% são estudos concluídos, 11,91% são estudos em fase de recrutamento, 9,62% são estudos que não estão a recrutar, 8,16% são estudos terminados e 2,45% são estudos desqualificados. São apresentadas falhas no desenvolvimento de fármacos em todas as fases do programa de desenvolvimento, incluindo estágios tardios. Efetivamente, de todas as causas para terminar um ensaio clínico, na fase 1, o mais importante foi o primeiro milestone não ser atingido. Na fase 2, a falta de eficiência foi a principal causa. Na fase 2|3, o principal motivo foi que era improvável fornecer evidências de efeito significativo. Na Fase 3, a falta de eficácia foi o principal motivo para o término do estudo. Portanto, as falhas estão principalmente relacionadas aos estudos de fases precoces serem pouco informativos. A maioria dos estudos (79,93%) recrutou indivíduos adultos ou idosos. Apenas 10,77% dos estudos incluíram indivíduos saudáveis. A maioria das condições estudadas nos ensaios clínicos são doenças do sistema nervoso (IV), relacionadas com a condição DP, totalizando 265 estudos. Os outros 264 ensaios clínicos estudaram a eficácia e a segurança do próprio medicamento, sem especificar uma condição relacionada com a DP. A maioria dos ensaios é projetado para fins de tratamento. A eficácia é o primary gold predominante em todas as fases do desenvolvimento na população estudada. Como o principal objetivo desta tese foi identificar as razões para o sucesso ou insucesso no programa de desenvolvimento do fármaco, dois tipos de caminhos foram comparados: a taxa de sucesso vs. a taxa de insucesso. A taxa de sucesso é mais alta na vigilância e monitorização pós-mercado, i.e. em compostos licenciados em fase 4, e é mínima na transição do active pharmaceutical ingredient (API) da fase 2 e 1|2 para a fase 3, i.e. antes das provas regulatórias. Assim sendo, 613 ensaios clínicos em DP realizados de 1998 a 2019 e 187 compostos foram amplamente estudados. Destes 187 compostos, apenas 29 passaram os ensaios de confirmação e foram finalmente considerados caminhos de sucesso, que permitiram o licenciamento do fármaco. Boehringer Ingelheim, Sandoz e GlaxoSmithKline foram as grandes empresas farmacêuticas que conduziram mais estudos completando a totalidade do programa de desenvolvimento do fármaco, incluindo a vigilância e monitorização pós-mercado de moléculas em fase 4. De todos os 29 compostos testados, 12 foram considerados novas entidades moleculares. As novas entidades moleculares mais estudadas foram a rasagilina (30,77%), seguida pela rotigotina, ropinirol e pramipexol. De todos os 29 compostos aprovados, 75,44% foram testados numa amostra de indivíduos em todas as fases da DP. Os ensaios clínicos de quadrupla ocultação (47,22%) são os que produziram mais compostos licenciados por ensaios confirmatórios, seguidos pelos de ocultação dupla (38,89%). Os estudos paralelos (59,65%) foram o tipo de desenho que produziu mais compostos aprovados, seguidos pelos estudos de grupo único (26,32%) e pelos estudos cruzados (12,28%). Os estudos (76,79%) que utilizaram a via oral como via preferencial de administração e comprimidos como formulação preferida foram os que tiveram mais sucesso nas fases confirmatórias do programa de desenvolvimento do fármaco. Os moduladores dos recetores de dopamina, assim como as formulações puras de levodopa e as combinações de levodopa, representam 52,63% das vias de sucesso nos últimos 20 anos. Seguidamente, os moduladores da monoamina oxidase (19,30%), como a selegilina e a rasagilina, foram os compostos testados com mais sucesso. Em terceiro lugar, os moduladores de recetores adrenérgicos (5,26%), como a droxidopa e o mirabegron, e os moduladores da catecol o-metiltransferase (5,26%), como o entacapone e o opicapone, foram os compostos aprovados pelas autoridades reguladoras com mais sucesso. Dos 29 compostos licenciados e comercializados que passaram nos ensaios confirmatórios, 26,32% dos estudos que foram realizados foram para medicamentos não parkinsonianos, enquanto 73,68% dos estudos que foram realizados foram para agentes antiparkinsonianos. Nos últimos 20 anos, e resumindo as vias de sucesso no programa de desenvolvimento, 15 agentes antiparkinsonianos passaram primariamente na fase 3 e, portanto, completaram as provas regulatórias. Após o processo e aprovação do New Drug Application, apenas 14 APIs foram registados para a DP e, subsequentemente, concluíram com êxito os estudos de vigilância e monitorização pós mercado. Os agentes antiparkinsonianos bem-sucedidos são a amantadina, a apomorfina, a carbidopa/levodopa, a levodopa, a levodopa/carbidopa/entacapona, a entacapona, a opicapona, o pramipexol, a rasagilina, a rivastigmina, o ropinirol, a rotigotina, a safinamida e a selegilina. Esses 14 agentes antiparkinsonianos diferentes foram comercializados por 16 promotores diferentes e em 20 formulações distintas. A Novartis foi a farmacêutica que licenciou mais compostos. Contrastando com os caminhos de sucesso, os caminhos de insucesso que forçaram a suspensão do ensaio antes da fase final do programa de desenvolvimento também são descritos. Nos últimos 20 anos, os motivos foram principalmente devido à falta de eficácia, segurança e financiamento. Trinta e cinco compostos falharam na fase 3 e seis compostos falharam na fase 4. A maioria dos estudos que falharam a completa aprovação após os estudos de vigilância e monitorização pós-mercado (34%), não publicam os motivos da interrupção ou retirada do ensaio clínico. CONCLUSÃO: A tese revisou o estado de arte do desenvolvimento clínico de fármacos na doença de Parkinson entre 1998 e 2019. A problemática de explorar as causas do sucesso e insucesso é um tópico de tendência na neurociência. Fundamentalmente, o trabalho desta dissertação respondeu aos objetivos inicialmente definidos. Espera-se, então, que este trabalho leve a novas e interessantes questões, que possam justificar uma análise multivariada das 50 variáveis obtidas. O panorama dos programas de desenvolvimento terapêutico da DP foi investigado e as causas de atrito dos compostos nos distintos estágios do desenvolvimento farmacológico, da fase 1 à fase 4 nos estudos da doença de Parkinson, foram avaliadas criticamente. Com efeito, há uma diminuição do sucesso no desenvolvimento de fármacos e do número de compostos licenciados nos últimos 20 anos. Além disso, falhas no desenvolvimento de medicamentos são observadas em todas as fases do desenvolvimento, incluindo em fases mais tardias, que estão maioritariamente relacionadas a ensaios clínicos não informativos principalmente em estágios iniciais. Duas vias foram comparadas: (i) uma via de sucesso, completando as provas regulatórias e ensaios confirmatórios, com uma taxa de sucesso de 16%, que permitiu o licenciamento e a vigilância e monitorização pós-mercado de 29 medicamentos; e (ii) uma via de insucesso com uma taxa de insucesso de 84%, que levou à suspensão de 158 compostos antes da fase final do programa de desenvolvimento. Finalmente, dos 613 ensaios clínicos em DP realizados entre 1998 e agosto de 2019 e dos 187 compostos, apenas 14 APIs foram finalmente aprovados e comercializados como agentes antiparkinsonianos. A taxa de sucesso específica para agentes antiparkinsonianos é igual a 7% e a taxa de insucesso específica de agentes antiparkinsonianos é igual a 93%.INTRODUCTION: The pathological hallmark of Parkinson’s Disease (PD) is the loss of dopaminergic neurons, most prominently in certain parts of the basal ganglia, and the aggregation of Lewy bodies proteins in remaining nerve cells. The beginning of clinical drug development in PD started with an orally formulation of levodopa in 1967. Since then, clinical trials were essential to understand how safe the treatments are and to bring new compounds to the market with a proven therapeutic effect. Biopharmaceutical companies around the world attempted to develop innovative therapies to achieve unmet medical necessities. Although the numerous advances on drug development in PD, a significant number of clinical trials still fail to produce new and safe medicines. Indeed, less than 10% of the drugs have been approved by regulatory agencies. It is then important to identify factors that contribute to a successful licensing path in regard to PD. Rigorous efforts have been made in the last decades in various areas such as genetic, biochemistry, epigenetic, omics, clinic and imaging to define reliable markers to improve the quality of clinical trials. Can drug related markers improve the pharmacologic approaches for restoring striatal dopamine in a targeted and physiological manner or to prevent ongoing neurodegeneration and progression of disease? OBJECTIVES: The principal aim of this thesis is the description of the landscape of PD therapeutic development programs and critically appraise the causes of compound attrition in the distinct stages of drug development, from phase 1 to phase 4 in Parkinson Disease’s studies. Why is it elevated the frequency of drug development failures? Why have it been a decrease in the number of approved compounds in the last two decades? Are failures in drug development observed in all phases of drug development including late stages? Are failures related with non-informative early stage trials? To answer these questions, the outcome of this thesis is centered in identifying the reasons for development drug success. METHODS: This thesis researched 1304 PD clinical trials. The methodology comprehended a literature research, the design of trial selection parameters, the data extraction, the data analysis, the creation of the PDCard Database and the statistical analysis. For that matter, this study used information from clinical trials relating to Parkinson's disease that were recorded on the 3 platforms: clinicaltrials.gov, World Health Organization (WHO) International Clinical Trials Search Portal (ICTRP) and Australian New Zealand Clinical Trials Registry (ANZCTR). An embedded type database, named PDCard Database, was finally obtained using criteria the data extraction and analysis, totaling a sum of 613 interventional studies of G20 – Parkinson’s disease. Then an exploratory analysis of success and failure paths was conducted, and success and failure rates for each trial phase were calculated. RESULTS: PD drug development registry between 2000 and August 2019 was analyzed, and data published in the PDCard Database. By analyzing the database, it is shown that there is a high frequency of drug development failures and there is a decrease in the number of licensed compounds in the last two decades. For that matter, success and failure paths of the 613 clinical trials and 187 tested compounds, in 77496 total participants, are explored. Fifty variables were (i) categorized (ii) systemized and (iii) organized, based on the SPIRIT guidelines. Each of the variables was added manually and extracted from the original publication of the clinical trial or the clinicaltrials.gov, WHO ICTRP and ANZCTZ. Objectively, the database includes 115 clinical trials in phase 1, 23 clinical trials in phase 1|2, 194 clinical trials in phase 2, 19 clinical trials in phase 2|3, 172 clinical trials in phase 3 and 90 clinical trials in phase 4. 42,90% were multicentered studies, while only 13,38% are monocentered. 74.55% of the studies were randomized and 9,79% are non-randomized studies. 67,86% are completed studies, 11,91% are studies in recruiting phase, 9,62% are studies that are not recruiting, 8,16% are terminated studies and 2,45% are withdrawn studies. It is presented that failures in drug development are observed in all phases of drug development including late stages. Effectively, from all the terminated study causes of all studies, in Phase 1 the most important was first milestone was not met. In Phase 2, lack of efficiency was the primary cause. In Phase 2|3, the main reason was that it was unlikely to provide evidence of significant effect. In Phase 3, lack of efficacy was the main reason for terminating the study. Therefore, failures are mostly related with non informative early stage trials. The majority of the studies (79,93%) have recruited adult or older adult subjects. Only 10.77% of clinical trials studies included healthy subjects. Most of the diseases studied in clinical trials are diseases of the nervous system (IV), totaling 265 studies. Otherwise, 264 of the clinical trials were studying the efficacy and safety of the drug itself, without specifying PD as a condition to the study. The majority of the trials are designed for treatment purpose. Efficacy is the predominating gold at all phases of development in the study population. As the main outcome of this thesis was identifying the reasons for development drug success or failure, two types of paths were compared: the success rate vs the failure rate. The success rate is higher in PostMarketing Surveillance (PMS), i.e. in phase 4 licensed compounds, and is minimum in the transition of the API from phases 2 and 1|2 to phase 3, i.e. before regulatory proofing. Henceforth, 613 clinical trials in PD conducted from 1998 to 2019, and 187 compounds were vastly studied. From these 187 compounds, only 29 passed confirmatory trials and were finally considered successful paths, that allowed drug licensing. Boehringer Ingelheim, Sandoz and GlaxoSmithKline were the big pharma that conducted more studies completing the full drug development program, including postmarketing surveillance of molecules in phase 4. From all the 29 compounds that were tested, 12 were considered new molecular entities. The new molecular entities that were more studied were rasagiline (30,77%), followed by rotigotine, ropinirole and pramipexole. From all the successful 29 approved compounds, 75,44% were tested in a sample of subjects with all stages of PD. Clinical trials that used quadruple blinding (47,22%) are the ones that produced more licensed compounds that passed confirmatory trials, followed by double blinding (38,89%). The parallel assignment (59,65%) was the type of design that produced more approved compounds, followed by single group assignment (26,32%) and crossover assignment (12,28%). The studies (76,79%) that used oral as a preferred route of administration, and tablets as a preferred drug formulation are the ones that approved more compounds passing confirmatory trials. Dopamine receptor modulators, like pure levodopa and levodopa combinations, represent 52,63% of the success path in the last 20 years. In second, monoamine oxidase modulators (19,30%), like selegiline and rasagiline, were tested in PD drug development. Thirdly, adrenergic receptor modulators (5,26%), like droxidopa and mirabegron, and catechol o-methyltransferase modulators (5,26%), like entacapone and opicapone, were approved compounds that passed confirmatory trials by the regulatory authorities. From the 29 licensed compounds that passed confirmatory trials, 26,32% of the studies conducted were for non-parkinsonians drugs, while 73,68% of the studies conducted were for antiparkinsonian agents. In the past 20 years, and reviewing the successful path, 15 antiparkinsonian agents primarily passed phase 3 and thus showed regulatory proof. After NDA process and approval, only 14 APIs were registered for PD and, subsequently, completed successfully the postmarketing surveillance studies. The successful antiparkinsonian agents are amantadine, apomorphine, carbidopa/levodopa, levodopa, levodopa/carbidopa/entacapone, entacapone, opicapone, pramipexole, rasagiline, rivastigmine, ropinirole, rotigotine, safinamide and selegiline. Those 14 different antiparkinsonian agents were marketed by 16 different sponsors, in 20 different formulations. Novartis was the big pharma licensing more compounds. Contrasting the success paths, the failure paths that forced the suspension of trial before the final phase of the development program are also described. In the last 20 years, the reasons were mainly due to efficacy, safety and financing. Thirty-five compounds failed to succeed phase 3, and six compounds failed to succeed phase 4. The majority of studies that failed to be approved (34%) do not publish the reasons for terminating or withdrawing the clinical trial. CONCLUSION: The thesis reviewed the state of the art of clinical drug development in Parkinson’s Disease from 1998 to 2019. The problematic of exploring the causes for success/unsuccess is a trending topic in neuroscience. Fundamentally, the work of this dissertation responded to the initially defined objectives. It is then expected that this work will lead to new and interesting questions, which might justify a future multivariate analysis of the 50 obtained variables. The landscape of PD therapeutic development programs was probed and the causes of compound attrition in the distinct stages of drug development, from phase 1 to phase 4 in Parkinson Disease’s studies were critically appraised. Indeed, there is a decrease on the success of drug development and in the number of approved compounds that passed confirmatory trials in the last 20 years. Moreover, failures in drug development are observed in all phases of development including late stages, but are mostly related with non-informative early stage trials. Two paths were compared: (i) a successful pathway, passing regulatory proof and confirmatory trials, with a success rate of 16%, that

A concentração financeira e geográfica da indústria de uniformes de futebol: Um tributo a Peter Donnelly

This essay pays tribute to Peter Donnelly, distinguished contributor to the development of the sociology of sport, by revisiting a prediction that he made in the 1980s, concerning the growing effects of commercialization in soccer. By looking at the official equipment provider of numerous soccer clubs and national soccer teams, totaling more than 250 cases, this research hints at the extent of the financial and geographical concentration of this branch of industrial activity. The paper then argues that, from the standpoint of the material production of equipment, the wide regional and national diversity of the world of professional soccer collapses into a rather homogeneous arena, in which a small number of multinational companies compete for hegemony – with clubs and national teams functioning, in essence, as representatives of the interests of large conglomerates.Este ensayo rinde homenaje a Peter Donnelly, un importante colaborador al desarrollo de la sociología del deporte, revisitando una predicción que hizo en la década de 1980 sobre los efectos de la creciente explotación comercial del fútbol. Considerando al proveedor oficial de uniformes deportivos para diversos clubes y selecciones nacionales de fútbol, que suman más de 250 casos, la presente investigación revela la magnitud de la concentración financiera y geográfica que caracteriza a una parte importante de este sector de actividad industrial. El artículo argumenta que, desde el punto de vista de la producción material de equipos deportivos, la enorme diversidad regional y nacional del mundo del fútbol profesional desaparece, dando lugar a un escenario bastante homogéneo, en el que un reducido número de empresas multinacionales luchan por hegemonía —con clubes y selecciones nacionales que actúan, en esencia, como representantes de los intereses de grandes conglomerados.Este ensaio presta homenagem a Peter Donnelly, importante colaborador do desenvolvimento da sociologia do esporte, ao revisitar uma previsão que ele fez na década de 1980, sobre os efeitos da crescente exploração comercial do futebol. Levando em consideração o fornecedor oficial de uniformes esportivos para diversos clubes e seleções nacionais de futebol, totalizando mais de 250 casos, a presente pesquisa revela a magnitude da concentração financeira e geográfica que caracteriza uma parcela significativa desse ramo de atividade industrial. Em seguida, o artigo argumenta que, do ponto de vista da produção material de equipamentos esportivos, a enorme diversidade regional e nacional do mundo do futebol profissional desaparece, dando lugar a um cenário bastante homogêneo, no qual um pequeno número de empresas multinacionais luta por hegemonia – com clubes e seleções nacionais atuando, em essência, como representantes dos interesses de grandes conglomerados